ВВЕДЕНИЕ

Как анестезиолог, вы наверняка знаете, что злокачественная гипертермия (ЗГ) возникает внезапно и может быстро привести к мышечной ригидности, гипертермии, повышенному уровню CO₂ в конце спокойного выдоха, респираторному и метаболическому ацидозу. Если не оказать своевременную и необходимую помощь, пациент может умереть. Вы также можете знать, что несмотря на то, что ЗГ наследуется по аутосомно-доминантному типу, среди мужчин этот синдром встречается чаще, чем среди женщин, а вероятность его возникновения у детей выше, чем у взрослых.¹

В данном разделе мы расскажем о недавнем случае ЗГ, результатах успешной работы анестезиологов в изучении этого синдрома, а также предоставим информацию о плане, согласно которому мы сможем сыграть важную роль в уходе за пациентами в течение длительного времени после острого эпизода ЗГ. Таким образом, мы сможем разобраться в его последствиях и обеспечить надлежащее обследование.

СЛУЧАЙ ЗГ

В больницу поступила здоровая 11-летняя девочка для удаления лапароскопическим методом случайно обнаруженной тератомы яичника. У нее не было историй операций и ранее ей не применяли анестезию. Вскоре после введения в наркоз севофлурана и процедуры парализации рокуронием и интубации у пациентки развилась стойкая тахикардия (частота сердечных сокращений — 120 ударов в минуту, исходный показатель — 80), поднялась температура до 39,4 °C, а уровень CO₂ (ETCO₂) в конце выдоха составлял 110 мм. рт. ст. Несмотря на то, что врачи применили недеполяризующий нервно-мышечный блокатор, у девочки наблюдалась мышечная ригидность на руках. Как только появились признаки ЗГ, специалисты оказали помощь для преодоления кризиса. Врачи прекратили применение севофлурана и ввели препарат Ryanodex® (датролен натрия, Eagle Pharmaceuticals, Inc., Woodcliff Lake, шт. Нью-Джерси, США). Через несколько минут улучшились частота сердечных сокращений, температура, уровень ETCO₂ и опорно-двигательный тонус. Среди других мер по восстановлению состояния пациентки были проведение общей внутривенной анестезии, обеспечение дополнительного внутривенного доступа и артериальной линии, применение активного охлаждения с введением холодных внутривенных жидкостей и агрессивной гидратации. После стабилизации состояния девочки врачи быстро завершили операцию, а пациентку перевели в отделение интенсивной терапии. Специалисты не прекращали введение дантролена. Следует отметить, что результаты первого анализа креатинкиназы были аномально высокими — 34 000 ед/л. На следующий день пациентку экстубировали. В течение следующих нескольких дней состояние девочки улучшилось, рабдомиолиз не наблюдался.

В ходе различных визитов в течение нескольких дней после этого эпизода анестезиологи узнали, что у пациентки ранее наблюдались симптомы непереносимости тепла, а у ее бабушки случайно обнаружили хронически повышенный уровень креатинкиназы и она не проходила биопсию мышц. Девочке назначили комплексную генетическую экспертизу 129 генов на наличие рабдомиолиза и метаболической миопатии, а также консультации с генетиком и неврологом. С помощью генетического тестирования врачи выявили изменения в рианодиновом рецепторе (RYR1) и подтвердили диагноз ЗГ. В ходе анализа у девочки обнаружили вариант RYR1, который представители Национального института генома человека и Американского колледжа медицинской генетики (National Human Genome Institute and American College of Medical Genetics) официально называют вариантом неизвестной клинической значимости. Однако Европейская группа по вопросам лечения ЗГ (European MH Group) считает его патогенным вариантом и предполагает, что он связан с повышенным уровнем креатинкиназы, рабдомиолизом и слабостью.² Девочку выписали на 5-й день после операции и назначили последующее обследование в медико-генетической, неврологической и нервно-мышечной клиниках.

ЗГ: ИСТОРИЯ УСПЕХА

В ходе этой истории мы предоставили знания, накопленные учеными со всего мира за многие годы. Вы узнаете о пациенте, у которого обнаружили ЗГ и который успешно прошел диагностику и лечение. После того как в 1960 году Денборо (Denborough) и Ловелл (Lovell) впервые рассказали о ЗГ в Мельбурне (Австралия), удалось добиться значительного прогресса в определении патофизиологии, создании эффективной терапии, а также предоставлении информации о ЗГ анестезиологам.³ В результате смертность от ЗГ снизилась с 70 % до 10 % в странах, представители которых подготовились к борьбе с этим синдромом и предоставили доступ гражданам к дантролену и другим препаратам (см. табл. 1)⁴, применили скоординированный подход к диагностике и лечению, в том числе наблюдение в отделении интенсивной терапии, а также взаимодействие с членами семьи пациента, перенесшего ЗГ.

Таблица 1. Медикаменты и принадлежности для лечения ЗГ.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Как и во многих других сферах науки, решение одной проблемы часто приводит к возникновению дополнительных вопросов. При их обсуждении стало очевидно, что мы должны рассматривать ЗГ не как эпизодическое, своеобразное расстройство, а как фармакогенетическое. К тому же мы должны понимать, что этот синдром является наследственной миопатией, причем с последствиями, которые могут возникать не только во время анестезии.

Во-первых, что мы знаем о последствиях мутаций RYR1 за пределами ЗГ? Необходимо провести исследования, чтобы понять, как заболевания, связанные с RYR1 (например, статин-индуцированная миопатия, рабдомиолиз, обусловленный физическими нагрузками, тепловой удар и синдромы повышенного уровня креатинкиназы) связаны с восприимчивостью к ЗГ.⁵ Необходимо также понять роль и эффективность применения дантролена для лечения этих синдромов.

Во-вторых, нужно ли ставить диагноз восприимчивости к ЗГ после эпизода синдрома? Благодаря достижениям в области генетического тестирования для оценки восприимчивости к ЗГ ученые в большинстве стран мира практически заменили применение галотан-кофеинового контрактурного теста на наличие разрыва мышечного волокна. В 2015 году представители Европейского сообщества по лечению ЗГ (European MH Society) официально изменили свои рекомендации по использованию генетики в качестве теста первой линии при диагностике восприимчивости к ЗГ. Большинство экспертов последовали этому решению.⁶ В США существует только два центра (в Миннесоте и Северной Каролине), а стоимость тестирования может достигать 20 000 долл. США. Как правило, страховые компании не покрывают эти расходы. С другой стороны, стоимость генетического тестирования снизилась более чем на 99 % с момента первого секвенирования генома человека. Такое обследование обычно покрывается страховыми компаниями. Цена зависит от типа выбранного теста. Например, стоимость проведения тестов на исследование 3 генов, связанных с обнаружением восприимчивости к ЗГ (RYR1, CACNA1S и STAC3) составляет менее 500 долл. США 7, в то время как более полные анализы на нарушения метаболизма и наличие миопатии — 1.500 долл. США.⁸

В-третьих, какова роль анестезиолога в уходе за пациентами с восприимчивостью к ЗГ после эпизода этого синдрома и должен ли он взаимодействовать с другими врачами, например генетиками и неврологами? Кто обязан сообщать членам семьи о серьезности выявления патогенного варианта ДНК, предрасполагающего к развитию ЗГ? Специалисты, которые предоставляют уход пациентам, перенесших эпизод ЗГ, могут уведомить о вероятности полного выздоровления. Однако они вряд ли смогут предоставить информацию, относящуюся к долгосрочной перспективе, например о возможности развития рабдомиолиза или мышечной слабости у пациента, а также сообщить о длительности этих процессов. Следует обеспечить метод фиксации диагноза восприимчивости к ЗГ, в том числе и информацию о конкретном генетическом варианте, в электронной медицинской карте пациента. Благодаря искусственному интеллекту и сторонним сервисам, с помощью которых можно обрабатывать данные генетических тестов, а также лучше информировать врачей об этом важном диагнозе, лечение пациентов с восприимчивостью к ЗГ может стать более безопасным. Хотя частота возникновения острой ЗГ у пациентов с восприимчивостью к этому синдрому, которые принимали триггерные агенты, неизвестна и ее трудно оценить. Таким пациентам следует применять «чистую» нетриггерную анестезию.^9–11 Сюда относятся отказ от приема сукцинилхолина и летучих анестетиков, подготовка аппарата для анестезии путем промывки контура и аппарата ИВЛ высокими потоками в течение рекомендованного производителем времени или установка фильтров из активированного угля в дыхательный контур, а также использование свежего абсорбента CO₂ и заклеивание испарителей для предотвращения случайного применения. Во время операции необходимо проводить мониторинг ЭКГ, пульсоксиметрии, измерять артериальное давление, температуру тела и применять капнографию при общей анестезии.¹²

Несмотря на то, что случаи возникновения ЗГ наблюдаются по всему миру, этническая предрасположенность к восприимчивости к этому синдрому еще не известна. Существует еще одна проблема, связанная с общественным здравоохранением, — как странам с ограниченными ресурсами обеспечить баланс между стоимостью жизненно важного препарата дантролена для лечения редких заболеваний и необходимостью выделять средства на лечение более часто встречающихся расстройств? По данным отчета из Китая, опубликованного в февральском номере журнала Anesthesiology за 2024 год, показатель смертности от ЗГ превышает 50 % в регионах, где нет доступа к дантролену.¹³ Несмотря на то, что в США обсуждается вопрос о необходимости наличия этого препарата в амбулаторных учреждениях, сотрудники которых не применяют летучие вещества и используют сукцинилхолин для экстренного восстановления проходимости дыхательных путей, есть данные, свидетельствующие о том, что наличие дантролена является экономически эффективным и оптимальным решением для безопасного ухода за пациентами в учреждениях, где можно применять триггерные агенты.^14–17

4 ПРАВИЛА ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗГ

Мы считаем, что настало время изучить синдром ЗГ и рассмотреть это заболевание не только в сфере анестезиологии и хирургии. Необходимо разработать дополнительные методы лечения пациентов, не ограничиваясь только контролем острого эпизода ЗГ, и предусмотреть возможность последующего наблюдения и оценки других потенциально сопутствующих заболеваний, связанных с опорно-двигательной системой. Очень важно применять междисциплинарный подход к диагностике, лечению и обеспечению генетического консультирования для пациентов и их членов семей. Для этого мы предоставляем свои 4 правила во время лечения ЗГ.

1. Контролируйте течение острого синдрома.
2. Консультируйтесь с генетиками и неврологами.
3. Подтверждайте данные с помощью генетического тестирования.
4. Сообщайте о результатах и плане лечения пациенту, членам его семьи и другим поставщикам медицинских услуг.

ПОСЛЕДУЮЩИЕ ШАГИ

В рамках своей практики анестезиологи должны предпринять эти действия, чтобы улучшить уход за пациентами с восприимчивостью к ЗГ в будущем. Лечение синдрома соответствует целям APSF и других организаций по вопросам безопасности пациентов. К ним относятся: 1) пересмотр рекомендаций от Ассоциации по вопросам лечения злокачественной гипертермии США (Malignant Hyperthermia Association of the United States, MHAUS) по поводу диагностики ЗГ с целью внедрения генетического тестирования после всех случаев подозрения на развитие синдрома; 2) создание системы для взаимодействия анестезиологов, оказывающих уход пациентам с ЗГ, с генетиками и неврологами, которые специализируются в области лечения ЗГ, а также для получения доступа к платформам генетического тестирования; 3) обеспечение регистрации диагноза ЗГ в электронной медицинской карте пациента; 4) распространение информации о синдроме по всему миру, в том числе о необходимости наличия дантролена во всех центрах, где применяют триггерные агенты.

Генри Розенберг (Henry Rosenberg), дипломированный врач, является почетным президентом MHAUS.

Анджан Саха (Anjan Saha), дипломированный врач, является ординатором анестезиологии (3 года обучения) по Программе стипендий Апгар (Apgar Scholars’ Program) при Колумбийском университете (Columbia University), г. Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк, США.

Карла Д. Зингариелло (Carla D. Zingariello), врач-остеопат, является адъюнкт-профессором кафедры педиатрии в Медицинском колледже при Университете Флориды (University of Florida College of Medicine), г. Гейнсвилл, шт. Флорида, США.

Сандра Наталия Гонсалес (Sandra Natalia Gonzalez), дипломированный врач, член FAAP, является адъюнкт-профессором кафедры анестезиологии в Медицинском колледже при Университете Флориды (University of Florida College of Medicine), г. Гейнсвилл, шт. Флорида, США.

Тида Пиньяват (Teeda Pinyavat), дипломированный врач, является адъюнкт-профессором кафедры анестезиологии в Колумбийском университете, г. Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк, США.

Генри Розенберг (Henry Rosenberg), дипломированный врач, является почетным президентом MHAUS и членом Совета директоров MHAUS.

Анджан Саха (Anjan Saha) является владельцем капитала стартап-компании Deoxylytics, Которая является фармакогеномической организацией.

Карла Зингариелло (Carla Zingariello), врач-остеопат, является главным исследователем клинических испытаний и консультантом компании ML Bio.

Сандра Наталия Гонсалес (Sandra Natalia Gonzalez), дипломированный врач, заявила об отсутствии конфликта интересов.

Тида Пиньяват (Teeda Pinyavat) является членом Совета директоров MHAUS.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, et al. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:93. PMID: 26238698
2. Witting N, Laforêt P, Voermans NC, et al. Phenotype and genotype of muscle ryanodine receptor rhabdomyolysis-myalgia syndrome. Acta Neurol Scand. 2018;137:452–461. PMID: 29635721
3. Denborough MA. Malignant hyperthermia. 1962. Anesthesiology. 2008;108:156–157.
4. Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) Professional Advisory Council. “What should be on an MH cart?” MHAUS.org. https://www.mhaus.org/healthcare-professionals/be-prepared/what-should-be-on-an-mh-cart/. Accessed July 20, 2024.
5. Fiszer D, Shaw MA, Fisher NA, et al. Next-generation sequencing of RYR1 and CACNA1S in malignant hyperthermia and exertional heat illness. Anesthesiology. 2015;122:1033–1046. PMID: 25658027
6. Hopkins PM, Rüffert H, Snoeck MM, et al. on behalf of European Malignant Hyperthermia Group. European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth. 2015;115:531–539. PMID: 26188342
7. “Invitae Malignant Hyperthermia Susceptibility Panel.” Invitae. https://www.invitae.com/us/providers/test-catalog/test-03285. Accessed July 20, 2024.
8. “Metabolic Myopathy and Rhabdomyolysis Panel.” Blueprint Genetics. https://blueprintgenetics.com/tests/panels/neurology/metabolic-myopathy-and-rhabdomyolysis-panel/. Accessed July 20, 2024.
9. Ibarra Moreno CA, Hu S, Kraeva N, et al. An assessment of penetrance and clinical expression of malignant hyperthermia in individuals carrying diagnostic ryanodine receptor 1 gene mutations. Anesthesiology. 2019;131:983–991. PMID: 31206373
10. Shaw MA, Hopkins PM; Mission impossible or mission futile?: estimating penetrance for malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2019;131:957–959. PMID: 31335544
11. Yu KD, Betts MN, Urban GM, et al. Evaluation of malignant hyperthermia features in patients with pathogenic or likely pathogenic RYR1 variants disclosed through a population genomic screening program. Anesthesiology. 2024; 140:52–61. PMID: 37787745
12. Rüffert H, Bastian B, Bendixen D, et al. European Malignant Hyperthermia Group. Consensus guidelines on perioperative management of malignant hyperthermia suspected or susceptible patients from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth. 2021;126:120–130. PMID: 33131754
13. Yu H, Tan L, Deng X. Improving dantrolene mobilization in regions with limited availability. Anesthesiology. 20241;140:1201–1202. PMID: 38329334
14. Joshi GP, Desai MS, Gayer S, Vila H Jr. Society for Ambulatory Anesthesia (SAMBA). Succinylcholine for emergency airway rescue in class B ambulatory facilities: the Society for Ambulatory Anesthesia position statement. Anesth Analg. 2017;124:1447–1449. PMID: 27984222
15. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Consensus statement of the Malignant Hyperthermia Association of the United States on unresolved clinical questions concerning the management of patients with malignant hyperthermia. Anesth Analg. 2019;128:652–659. PMID: 30768455
16. Larach MG, Klumpner TT, Brandom BW, et al.; Multicenter Perioperative Outcomes Group. Succinylcholine use and dantrolene availability for malignant hyperthermia treatment: database analyses and systematic review. Anesthesiology. 2019;130:41–54. PMID: 30550426
17. Aderibigbe T, Lang BH, Rosenberg H, et al. Cost-effectiveness analysis of stocking dantrolene in ambulatory surgery centers for the treatment of malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2014;120:1333–1338. PMID: 24714119