恶性高热VS药物诱发的 MH 样综合征

麻醉专业人员认为，围手术期恶性高热 (MH) 是一种快速进展的、危及生命的代谢亢进综合征，其通过强效吸入麻醉剂和/或琥珀酰胆碱在遗传易感人群的肌肉中被触发。除非识别出该病，并通过迅速停用触发药物、采用静脉丹曲林钠进行处理，同时采取支持性治疗措施，否则，MH 危象具有极高的发病率和死亡率。病情发展过程中， MH 体征包括体温迅速升高、心率 (HR)加快，同时CO₂产量、潮气末 CO₂、呼吸速率 (RR)、自发的或所需的分钟通气量快速增加、肌肉张力增高，并伴有肌肉强直，多器官系统衰竭 (MOSF)。即使MH 危象得到有效治疗，肌肉损伤也可能导致肾功能衰竭。代谢紊乱所致的发热以及心脏和微循环衰竭可导致凝血障碍、肝功能异常、其他的 MOSF 和死亡。^1,2

麻醉专业人员对 MH 十分了解，该病由麻醉剂触发。由于麻醉干预可导致 MH 危象，因此，该病已成为一种麻醉相关性问题。但也有中枢神经系统 (CNS]) 活动异常引起的其他药源性代谢亢进疾病，这些疾病具有与 MH 危象类似的症状（请参见表 1）。³ 而且，麻醉药物和干预措施也可导致或触发这些症状。这种 CNS 危象可以在延长的围手术期间表现出 MH-样症状，即代谢亢进（HR、RR、体温和二氧化碳产量增加）、运动异常、精神错乱以及渐进性心肺功能衰竭。尽管急诊科、神经科、精神科和重症治疗科的医务人员更遇到到这类药物诱发的危象，并逐渐发展为医学紧急事件，但是这些症状也可在手术前后出现。中枢性药物相关性代谢亢进疾病对于麻醉专业人员很重要，因为这些疾病可在围手术期遇到，这些疾病不是 MH（尽管其与 MH 类似）。若需预防发病、挽救生命，需要执行不同的管理措施并可能有不同的管理要求（如要避免发病和死亡）。尽管这些疾病并非主要由麻醉药物引起，但某些疾病可由围手术期常用或停用的药物触发。与 MH 危象相关的发热和这些中枢性代谢亢进疾病对于退烧药物的反应很差。抗胆碱能药物和具有抗抗胆碱能作用的抗精神病药相对禁用，因为其可抑制散热和出汗。⁴ 丹曲林钠是针对 MH 危象的特效药，不仅因为其对肌肉有直接作用，而且还能帮助控制肌肉兴奋导致的发热以及这些 CNS 和其他问题导致的产热。^5-8

表 1：MH 样体征和症状。

MH志愿者热线受到捐赠支持，美国恶性高热协会 [MHAUS] 接听来自麻醉医生、手术医生、围手术期护理人员以及其他人员对识别和管理 MH 危象、危象后管理及MH 类似的其他情况方面有所疑问的电话。(https://www.mhaus.org) 总结 MH 热线电话发现，其中某些电话与药物或毒物诱发的 MH- 样疾病有关（未发表的数据 – 作者与 MHAUS 热线数据库之间的个人通信）。

药物诱发的 MH- 样综合征包括神经阻滞剂恶性综合征 (NMS)、震颤麻痹/高热综合征 (PHS)、血清素综合征 (SS)、巴氯芬停药、刺激药物导致的中毒，如安非他明、MDMA 和可卡因，以及精神活性药物，如苯环己哌啶（PCP，“天使粉”）和麦角酸酰二乙氨 (LSD)（请参见表 2）。尽管这些情况的临床背景通常不是围手术期，疾病的临床表现可能不像经典的 MH 那么严重，但是，这些疾病也会带来危及生命的医疗问题，麻醉和手术团队应当在术中和术后加以解决。当然，这些演进性的药物诱发的问题应当与炎性和器质性疾病（如脑炎、败血症、CNS 脓肿、肿瘤、头部外伤和中风等）对中枢神经的作用区分开来。同时，在发生甲状腺机能亢进、中暑和未经治疗的致命性紧张症时，也会出现意识混乱和代谢亢进。

表 2：药物诱发的 MH 样疾病。

表中缩略词： NMS（神经阻滞剂恶性综合征）；CNS（中枢神经系统）；MOSF（多器官系统衰竭）；PHS（震颤麻痹-高热综合征）；SS（血清素综合征）；SSRIs（选择性的血清素再摄取抑制剂）；SNRIs（选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂）；Triptans（用于治疗偏头痛和丛集性头痛的、基于三胺的一类药物）；TCAs（三环抗忧郁药）；MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）；OTC（非处方药）；GI（胃肠道）；MDMA（3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺或“迷丸”）；PCP（苯环己哌啶或“天使粉“）；LSD（麦角酸酰二乙氨）。

神经阻滞剂恶性综合征 (NMS)

NMS 是一种相对罕见的疾病，与长期给予神经阻滞药物（可阻断大脑中的多巴胺能活性）或增大其剂量有关。给予神经阻滞剂是为了进行镇静、行为控制和管理精神疾病。术后，这些药物可用于控制急性谵妄期间行为（因其具有止吐作用），或控制患者术后在 ICU 中的行为。服用这些药物，且脱水、烦乱或患有紧张性精神症的患者更易发生 NMS。“隐匿型”神经阻滞剂（如普鲁氯嗪）也能触发 NMS。通常会在围手术期给予这些药物，用于治疗或预防恶心。可在神经阻滞剂开始给药后数小时到一或两周内出现代谢亢进症状，并伴有发热、肌肉活动性异常（包括强直）和精神状态异常。当致病药物停用后，这些症状的进展通常会随着时间的推移而逆转，但是无法识别 NMS 可发展为肌肉损伤、心肺功能衰竭和死亡。初步治疗需要早期诊断、停用神经阻滞剂，并给予支持性治疗。在没有随机对照试验的情况下，已经开始使用了苯二氮平类药物、多巴胺能药物，如溴隐亭或金刚烷胺、丹曲林以及ECT（电痉挛疗法），取得了不同程度的成功。实验室检查或相关症状均不能对 NMS 作出诊断。诊断需要有完整的病史、检查，并排除其他器质性或药物诱发性疾病。^9,10如果怀疑发生了 NMS，则可通过 MHAUS 资助的神经阻滞剂恶性综合征信息服务小组 (NMSIS) 获得文献以及电子邮件和电话支持 – 通过其网站 (www.NMSIS.org)。

震颤麻痹 – 高热综合征 (PHS)

PHS 是由停用控制肌肉强直、运动迟缓以及其他帕金森氏病症状的中枢性多巴胺能药物引起的。症状通常有起伏，给药剂量也可能不一样，因为患者可能逐渐对多巴胺能药物不敏感。多巴胺能药物有时会在紧急住院期间因医学或术前停用，以最大程度地减少其自主神经副作用。PHS（与 NMS 和 MH 类似的一种半急性病）可能会在突然停止震颤麻痹药物治疗后发生。据报道，多达 4% 的患者突然停用多巴胺能药物，这些患者中约有三分之一发生PHS并出现长期后遗症。¹¹ 患者会出现发热、肌肉活动异常、其他的代谢亢进症状以及自主神经失能。PHS 可能是脱水、感染和其他系统应激触发的，或发生在给予中枢多巴胺阻断药物（如氟哌利多等）或神经阻滞药物（如氟哌啶醇等）以后。帕金森氏病患者突然丧失针对帕金森氏病的深度脑部刺激 (DBS) 后，或在植入了 DBS 电极以后，也会诱发该病。^12,13尽管 NMS 是阻断中枢性多巴胺的药物导致的一种危及生命的疾病，但 PHS 却是由停用多巴胺能药物治疗引起的。因此，应尽可能避免在围手术期间完全终止多巴胺能药物治疗。同时，对于围手术期停用帕金森药物的患者，应尽快重新开始治疗。¹⁴

血清素综合征 (SS)

SS 常见于合并给予几种能升高中枢血清素浓度水平的药物时，但在单次过量给予一种或多种血清素能药物后也可能会出现这种综合征。血清素或 5- 羟色胺（一种来自色氨酸的单胺）是大脑、肠道和血小板中的神经递质。血清素可调节多种中枢和外周神经作用，包括调节情绪、食欲、睡眠、某些认知功能、血小板凝聚作用和子宫、支气管、以及小血管的平滑肌收缩作用。¹⁵ 因此，已经研制出很多抗抑郁药来控制 CNS 血清素水平。这些药物包括选择性的血清素再摄取抑制剂 (SSRIs)、选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)、三环抗忧郁药以及单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)。据报告，在接受长期治疗的患者中，SS 的发病率为 0.9–2%，药物过量后，其发病率高达 14–16%。¹⁶ SSRIs 和 SNRIs 是最常导致 SS 的药物。常用的麻醉佐剂和其他主要类别的药物 – 包括某些非处方药 – 可能会导致或触发 SS（请参见表 3）。^17-20

表 3：某些引起或增强血清素综合症的药物。

SS 可表现为精神状态变化、自主神经功能障碍、低血压、神经肌肉强直、烦乱、眼部和眼周痉挛、多汗和发热。

该病可在给药或药物过量以后突然发生。SS 可表现为高热性、代谢亢进性综合征，难以与 NMS、PHS 和 MH 相区别。与 NMS 和 PHS 一样，可逐渐发展并导致心肺功能衰竭、肌肉损害、多器官损伤和死亡。SS 的发病率可能被低估，这可能是因为轻症病例被忽视，或因为更严重的表现可能与其他病因相似。因此，在围手术期，SS 可能比我们所知道的更常见。麻醉专业人员应牢记，我们经常使用的很多麻醉佐剂可触发或增加 SS 的风险。治疗需要停止所有导致5- 羟色胺过量的药物，并给予支持性治疗。^15,16尽管尚未证实，但某些机构建议使用中枢 5- 羟色胺 2a 受体阻断剂 – 赛庚啶，认为 5- 羟色胺 2a 受体是 SS 中高热症的主要中枢激活剂之一。^16,21,22

巴氯芬停药

已报告在巴氯芬停药后会发生 NMS 和 MH-样综合征。巴氯芬可增强 γ-氨基丁酸（GABA是一种抑制性中枢神经系统 (CNS) 神经递质) 的中枢神经系统作用。巴氯芬通常以口服方式进行给药，或注射/输注进入脑脊液（由麻醉和其他疼痛专科医师执行），以控制 脑瘫、脊髓损伤和肌张力障碍等CNS 损伤后出现的痉挛。由于麻醉疼痛专科医师使用巴氯芬，因此，其他麻醉医师参与输液泵重注、评估巴氯芬泵故障或给同事开巴氯芬处方的情况并不少见。所以，麻醉照护团队成员有必要知道，巴氯芬突然停药后出现的 MH- 样综合征以及 GABA 的相对 CNS 缺乏可能会导致突然发热、精神异常、自主神经功能亢进、呼吸窘迫、横纹肌溶解和凝血障碍。治疗包括支持性医疗照护和巴氯芬治疗的重新建立。²³

兴奋剂

某些用于“娱乐”或过量服用的中枢神经系统兴奋剂会引起代谢异常，可通过直接作用于外周和 CNS，引起与 MH 危象类似的代谢亢进疾病。这些药物包括安非他命类药物、右旋安非他命、甲基苯丙胺、MDMA（亚甲基-二氧-甲基苯丙胺）、可卡因和精神活性药，如 PCP 和 LSD 等。尽管用药史和毒理学筛查通常能在创伤或其他急性病的紧急手术之前发现这类问题，但择期手术患者可能会出现再次使用的情况。就像某些患者在手术前用酒精或“医用”大麻来控制焦虑一样，这些精神活性药物的习惯性使用者可能也会这样做。虽然每种药物的初始主观症状不同，但所有这些药物均可在围手术期产生交感神经活动亢进、运动异常、发热、心肺高代谢和 MOSF 等体征。在可能的情况下，应对有异常心理状态、交感神经亢进迹象和其他异常症状（并非是其主要医疗问题引起的）的手术患者进行毒理学筛查。

结论

虽然麻醉专业人员知道 MH 是围手术期危象，但重要的是要注意到在围手术期可能会出现其他药物引起的代谢亢进综合征。事实上，常用的麻醉佐剂可能会导致或触发其中的某些症状。丹曲林钠是治疗 MH 危象的关键药物，但它是非特异性的，因为它也可以改善其他疾病的某些代谢亢进症状。由于这些症状非常类似MH 危象，且丹曲林可以控制某些症状，因此将其误诊为 MH 可能会延迟或阻碍其他有效治疗。

Charles Watson（医学博士）是美国恶性高热联合会 (MHAUS)（纽约州舍本市）的志愿者 MH 热线咨询顾问。

Stanley Caroff（医学博士）是宾夕法尼亚大学医学院的精神病学教授，同时也是抗精神病药物恶性综合征信息服务小组 (NMSIS) 的主任和 MHAUS 的管理人员。

Henry Rosenberg（医学博士）是 MHAUS 的主席。

Watson 和 Rosenberg 博士均没有利益冲突。

Caroff 博士是 Neurocrine Biosciences、Teva Pharmaceuticals 公司的顾问。他还接受了来自 Neurocrine Biosciences、Osmotica Pharmaceuticals、Eagle Pharmaceuticals 公司的研究项目经费。

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